اختلالات کلسیم در حیوانات کوچک - مصطفی قلاوند

اختلالات کلسیم در حیوانات کوچک

مصطفی قلاوند

عضو وابسته جامعه دامپزشکی حیوانات کوچک ISAVA

نکات کلیدی

  - سطح نرمال کلسیم در بدن به دقت و شدت تنظیم شده است.

  - کلسیم اضافی منجر به PU/PD  شده و ممکن است باعث کلسیفیکاسیون اندام های حیاتی شود.

  - هیپوکلسمی ممکن است منجر به تتانی یا تشنج شود.

تعریف/خلاصه

اختلالات کلسیم شامل عواملی هستند که باعث افزایش یا کاهش غلظت سرمی کلسیم یونی می شوند. از آن جا که کلسیم نقش حیاتی در عملکردهای مختلف سلولی ایفا می کند، کاهش قابل توجه در غلظت کلسیم خارج سلولی ممکن است منجر به از دست رفتن هموستازی سلولی و از دست رفتن کنترل تحریک پذیری عصبی عضلانی شود. افزایش قابل توجه در کلسیم خارج سلولی ممکن است همراه با علائم بالینی مبهم باشد، و معمولا فقط زمانی که با افزایش فسفر همراه باشد، یا زمانی که هیپرکلسمی به اندازه ای شدید است که باعث ماینرالیزه شدن بافت ها می شود پیامدهای جدی دارد.

پاتوفیزیولوژی

کلسیم برای همه ی سلول ها اهمیت دارد. تنظیم فعالیت عصبی عضلانی توسط کلسیم حفظ می شود، تثبیت یکپارچگی غشا توسط کلسیم حفظ می شود، و انواع مختلفی از عملکردهای سلولی وابسته به کلسیم هستند.

هرگونه اختلال که منجر به کاهش کلسیم یونی خون، فرمی که از نظر فیزیولوژیکی فعال است، شود طیف وسیعی از فعالیت های نرمال سلولی را مختل خواهد کرد. افزایش غلظت سرمی کلسیم اثر کمتری روی هموستازی نرمال سلول دارد، اما زمانی که با هیپرفسفاتمی همراه شود ممکن است منجر به ماینرالیزه شدن وسیع بافتی و نفرو توکسیسیتی شود. به ندرت این توسعه اتفاق می افتد.

کلسیم سرم در سگ ها به دقت در محدوده ی نرمال (مجموعا 2.3 تا 2.9 میلی مول بر لیتر (9.0 تا 11.7 میلی گرم بر دسی لیتر)، یونیزه 1.12 تا 1.42 میلی مول بر لیتر) و در گربه ها در محدوده ی نرمال (مجموعه 2.0 تا 2.6 میلی مول بر لیتر (8.0 تا 10.5 میلی گرم بر دسی لیتر)، یونیزه 1.1 تا 1.4 میلی مول بر لیتر) حفظ می شود.

نوسانات حاد و مزمن با فعالیت PTH  و ویتامین D  (کالسیترول) مدیریت می شوند. PTH  و ویتامین D  همراه با هم برای حفظ غلظت های خارج سلولی و سرمی کلسیم برای فعالیت های سلولی عمل می کنند. زمانی که سطح سرمی کلسیم افزایش می یابد، غلظت و فعالیت PTH  و ویتامین D  کاهش می یابد. تنظیم تولید و ترشح PTH  و ویتامین D  با فیدبک منفی کلسیم به دست می آید. زمانی که سطح سرمی کلسیم کاهش می یابد، PTH توسط غده ی پاراتیروئید تولید و ترشح می شود و روی استخوان و سلول های توبولار کلیوی دور عمل می کند. اثر نهایی افزایش کلسیم سرم با افزایش جذب استخوان و بازجذب کلیوی کلسیم است.

ویتامین D  سنتز و به صورت هماهنگ با PTH  روی روده عمل می کند تا جذب کلسیم از رژیم غذایی را افزایش دهد. زمانی که کلسیم سرم افزایش می یابد، تولید و فعالیت PTH  و ویتامین D  کاهش می یابد. PTH-rP در بسیاری از بافت ها تولید می شود، و در انواع مختلف بیماری های نئوپلاستیک افزایش می یابد. هیپرکلسمی تنظیم نشده ایجاد می کند که قادر به پاسخ به مکانیسم های فیدبک منفی نرمال نیست.

اتیولوژی

هیپرکلسمی

هیپرکلسمی زمانی رخ می دهد که مکانیسم های فیدبک منفی و اصلاحی به افزایش غلظت کلسیم پاسخ نمی دهند (جدول 1). شایعترین علت هم در سگ ها و هم در گربه ها هیپرکلسمی ناشی از بدخیمی  (MAH)  است، که منجر به افزایش مقدار در گردش PTHrP می شود. هم در سگ ها و هم در گربه ها، شایع ترین نئوپلاسی شناسایی شده همراه با هیپرکلسمی، لنفوسارکوم است. دیگر نئوپلاسم های شایع همراه با هیپرکلسمی شامل کارسینومای غدد آپوکرین کیسه مقعدی، میلواهای چندگانه، ملانوما، و دیگر کارسینوماها است.

افزایش کلسیم خون، همراه با افزایش PTH  در جهت کاهش فسفر سرم عمل می کند (قانون عمل جرم). از این رو، رسیدن کلسیم و فسفر به مقداری که در آن خطر نفروتوکسیسیتی و ماینرالیزاسیون بالا است شایع نیست. هیپرپاراتیوروئیدیسم ثانویه معمولا در نتیجه ی کمبود مزمن کلسیم و/یا ویتامین D ، یا فسفر بالا و کلسیم نسبتا کم، در رژیم غذایی رخ می دهد. هیپوکلسمی خفیف یا متوسط منجر به افزایش مزمن PTH  و هایپرپلازی غده ی پاراتیروئید می شود. هایپرپلازی غده ی پاراتیروئید همچنین همراه با CRF ، به دلیل عوارض مختلف کاهش GFR و اختلال عملکردی لوله های دور شایع است.

هیپوآدرنوکورتیسیزم، بیماری گرانولوماتوز (عفونت قارچی)، و مسمومیت ویتامین S  دیگر علل هیپرکلسمی هستند که چندان شایع نیستند. مسمومیت ویتامین D  به دنبال مصرف مرگ موش کول کلسیفرول (مثل Muritan ، Quintox ، و Rampage )، و داروهای پسوریازیس انسانی حاوی آنالوگ های ویتامین D  کلسی پوتریول و کلسی پوترین (Dovonex ، Davionex ، و Psorcutan ) رخ می دهد. گزارش شده است تجویز بیش از حد ویتامین D به گربه ها برای هیپوکلسمی به دنبال تیروئیدکتومی و پاراتیروئیدکتومی ناخواسته منجر به مسمومیت می شود.

هیپوکلسمی

به دلیل اهمیت حفظ غلظت خارج سلولی کلسیم برای عملکرد و هموستازی سلولی، پاسخ غده های پاراتیروئید و تولید ویتامین D  برای بهبود کاهش اندک در کلسیم سرم بسیار اثربخش است، و هیپوکلسمی نسبتا نادر است. دلایل شایع هیپوکلسمی (جدول 2) شامل هیپوپاراتیروئیدیسم ناشی از پاراتیروئیدکتومی، یا دیگر جراحی ها، تروما، یا بیماری در ناحیه ی غده های پاراتیروئید است. هیپوپاراتیروئیدیسم ممکن است بعد از جراحی برداشتن آدنوما یا آدنو کارسینوماییک طرفه ی پاراتیروئید ایجاد شود، زیرا پاراتیروئید باقی مانده تحلیل رفته است. دیگر علل شایع شامل پانکراتیت، کزاز زایمانی (اکلامپسی)، CRF، سوءجذب روده ای، انما حاوی فسفات، و مسمومیت اتیلن گلیکول هستند (شکل 1).

تظاهرات بالینی

هیپرکلسمی

علائم بالینی هیپرکلسمی به طور معمولا غیر اختصاصی و شامل ضعف و لتارژی، بی اشتهایی، و استفراغ هستند (جدول 3). اگر هیپرکلسمی شدید باشد، تداخل در توانایی تغلیظ ادرار ممکن است رخ دهد، که باعث تولید ادرار رقیق، و به طور بالقوه از دست دادن آب بیش از حد می شود. حیوانات ممکن است هفته ها تا ماه ها هیپرکلسمی خفیف یا مزمن داشته باشند که غیر قابل تشخیص است. هیپرکلسمی ممکن است تنها زمانی تشخیص داده شود که PU/PD  مشاهده شود. PU/PD شایع ترین علامت بالینی همراه با هیپرکلسمی است.

از آنجا که علت اصلی هیپرکلسمی MAH  است، حیوانات اغلب با علائمی که به بیشتر به فرآیند نئوپلاستیک مربوط می شوند تظاهر می یابند. نارسایی کلیوی همراه با هیپرکلسمی از رسوب مواد معدنی ناشی می شود، و زمانی رخ می دهد که هیپرکلسمی شدید یا همراه با مقادیر بالای فسفر باشد. علائم ARF  می تواند در نتیجه ی مسمومیت با ویتامین D  ناشی از مصرف داروهای انسانی حاوی آنالوگ های ویتامین D ، یا گیاهان خانگی (همچون Cestrum diurnum ، dayblooming jasmine) رخ دهد. علائم بالینی شامل لتارژی، بی اشتهایی، هماتمز، و اسهال هموراژیک ناشی از مسمومیت مرگ موش کول کلسیفرول در 24 تا 72 ساعت پس از مصرف ظاهر می شود.

شکل1- گربه ای که تتانی ناشی از هیپوکلسمی مرتبط با مسمومیت اتیلن گلیکول را تحمل می کند.

هیپوکلسمی

علائم بالینی اولیه هیپوکلسمی سیستم عصبی را در گیر می کند (جدول 4). چون کلسیم یکپارچگی غشای سلول را حفظ می کند، از بین رفتن کنترل اجازه ی ورود تنظیم نشده ی سدیم به درون سلول و دپلاریزاسیون غشا را می دهد. کلسیم همچنین رها شدن انتقال دهنده ی عصبی عصبی عضلانی استیل کولین را تنظیم می کند. نتیجه ی کاهش کلسیم افزایش تحریک پذیری، تتانی، و تشنج است. این موارد علائم غالب هیپوکلسمی هستند. دیگر علائم شایع شامل سفتی عضلات، بی قراری، facial rubbing، و بی اشتهایی است. یک شکل از تتانی پنهان تشریح شده است، که در آن حیوان ممکن است سفتی عضلانی نشان دهد که با تهییج و هیپرونتیلاسیون به تتانی تبدیل شود. چون آلکالوز تنفسی ممکن است هیپوکلسمی را بدتر کند، و مبتلایان ممکن است علائم متناوب تتانی هیپوکلسمیک را شرح دهند. دلیل شایع تتانی هیپوکلسمیک اکلامپسی است، که ممکن است با شیردهی رخ دهد. هر حیوان دارای سابقه مواجهه ی بالقوه با اتیلن گلیکول (مواجهه ی شناخته شده یا حین پرسه زدن) و هیپوکلسمی باید مشکوک به مسمومیت باشد. حیوانات هیپوکلسمیک دارای پانکراتیت ممکن است استفراغ یا بی اشتهایی داشته باشند.

تشخیص

هیپرکلسمی

همه حیوانات دارای تظاهرات هیپرکلسمی باید پایگاه داده حداقلی شامل CBC ، آنالیز شمیایی سرم، و آنالیز ادرار داشته باشند (جدول 5). هیپر پارا تیروئیدیسم اولیه معمولا با وجود کلسیم کل سرمی بالا و کاهش فسفر تعیین می شود. CBC و پروفایل شیمیایی معمولا عادی هستند. اولتراسونگرافی سرویکال معمولا در محل آدنوماهای غده ی پاراتیروئید مفید است. بررسی به کمک جراحی برای شناسایی و برداشتن نیز حمایت می شود.

PTH  اغلب همراه با MAH  کاهش خواهد یافت، که منجر به فسفر سرمی نسبتا نرمال می شود. به دلیل محتمل بودن MAH  به عنوان علت هیپرکلسمی، تمام حیوانات مبتلا به هیپرکلسمی باید از نظر سطح PTH  و PTH-rP  بررسی شوند. با MAH ، PTH-rP  باید بالا باشد، و بررسی کامل از نظر نئوپلازی باید انجام شود، از جمله رادیوگراف های بررسی توراسیک و شکمی و اولتراسونوگرافی شکمی. معاینه ی رکتال باید برای ارزیابی توده های کوچک در ناحیه ی کیسه مقعدی، و لنفادنوپاتی لومبار انجام شود. اگرچه هیپرکلسمی به دلیل هیپوآدرنوکورتیسیزم معمولا با احیا با مایعات حل می شود، عملکرد آدرنال باید با تست تجریک ACTH ارزیابی شود. هیپرکلسمی همراه با نارسایی کلیوی معمولا خفیف تا متوسط است و نیاز به آزمایش بیشتر ندارد.

هیپوکلسمی

تشخیص هیپوکلسمی معمولا در ارتباط با سابقه، علائم بالینی، و تظاهرات کاهش کلسیم سرمی انجام می شود. باز هم، همه ی حیوانات باید پایگاه داده ی حداقلی شمال CBC ، آنالیز شمیایی سرم، و آنالیز ادرار داشته باشند. حیوانات مبتلا به هیپوپاراتیروئیدیسم پس از پاراتیروئیدوکتمی تا زمانی که غده های پاراتیروئید باقی مانده توانایی عملکردی خود در پاسخ به هیپوکلسمی را بازیابی کنند کاهش PTH خواهند داشت. کاهش کلسیم در حیواناتی که شیر می دهند، یا حیوانات مبتلا به پارنکراتیت یا مسمومیت با اتیلن گلیکول محتمل است. اولتراسونوگرافی شکمی در آشکار سازی پانکراتیت در سگ ها و گربه ها نسبتا حساس است. مقدار اتیلن گلیکول باید در هر حیوان با مواجهه ی بالقوه، یا دیگر علائم بالینی از جمله اسیدوز متابولیک یا نارسایی کلیوی به دست آید.

مدیریت/درمان

درمان اختلالات کلسیم در جدول 6 خلاصه شده است.

هیپرکلسمی

هیپرکلسمی به ندرت به عنوان یک مورد اورژانسی که نیاز به تثبیت سریع دارد ارائه می شود. ارزیابی دقیق دلایل بالقوه درمان را هدایت می کند. اگر هیپرکلسمی شدید ، و نفروتوکسیسیتی یا دیگر ماینرالیزه شدن بافتی مشهود باشد، دیورز سدیم کلرید 0.9% درون وریدیباید به منظور افزایش دفع کلسیم در ادرار تجویز شود. Furosemide  نیز می تواند به صورت بلوس یا CRI برای دفع کلسیم در ادرار تجویز شود.

گلوکوکورتیکوئیدها نیز می توانند ترشح کلسیم در ادرار را ایجاد کنند، اما استفاده از آن ها ممکن است با تشخیص نئوپلازی های زمینه ای، همچون لنفوسارکوم یا میلوما های متعدد تداخل ایجاد کند. بنابراین استفاده از آن ها به عنوان درمان اولیه توصیه نمی شود.

کلسیتونین ماهی سالمون جذب استخوان را مهار می کند و در مسمومیت با ویتامین D  اثربخش است. قلیایی شدن با سدیم بی کربنات کلسیم سرم را کاهش می دهد اما نیاز به نظارت بر pH دارد. بیس فسفونات ها، از جمله پامیدرونات، با موفقیت استفاده شده اند.

هیپوکلسمی

هیپوکلسمی شدید می تواند تهدید کننده ی حیات باشد و بنابراین نیاز به پایدارسازی فوری دارد. به حیواناتی که با تشنج یا تتانی مراجعه می کنند باید مکمل های کلسیمی درون وریدی(0.5 تا 1.5 میلی لیتر بر کیلوگرم کلسیم گلوکونات 10% به صورت درون وریدی آهسته در طول 20 دقیقه) تا زمانی که علائم رفع شود، تزریق کرد. کل کلسیم سرم کمتر از 1.5 تا 1.75 میلی مول بر لیتر (کمتر از 6 تا 7 میلی گرم بر دسی لیتر) (کلسیم یونیزه 0.6 تا 0.7 میلی مول بر لیتر) باید تا زمانی که حداقل مقدار به دست آید تصحیح شود.

در حالت ایده آل، ECG  باید در طول تزریق نظارت شود. حیوانات بعد از پاراتیروئیدکتومی باید مکمل های کلسیم و/یا ویتامین D دریافت کنند تا زمانی که توانایی حفظ کلسیم در محدوده ی نرمال مشاهده شود. حیواناتی که شیر می دهند ممکن است از مکمل های کلسیمی اضافی بهره مند باشند، اما اساسا صاحبان آن ها باید برای جدا کردن نوزادانی که از شیر مادر تغذیه می کنند راهنمایی و هدایت شوند. علاوه بر این، سگ های ماده مبتلا به اکلامپسی با یک زایمان احتمالا مجددا متاثر خواهند شد. حیوانات مبتلا به مسمومیت اتیلن گلیکول یا پانکراتیت باید مکمل ها را برای حفظ سطح کلسیم در محدوده ی نرمال دریافت کنند.

پیش آگهی

پیش آگهی برای بیماری های منجر به هیپوکلسمی یا هیپرکلسمی متغیر و وابسته به علت است.