نقش احتمالی مایکوپلاسماها در پاتوژنز بیماری های گاسترواینتستینال - دکتر فرانک ابناء رودحله

نقش احتمالی مایکوپلاسماها در پاتوژنز بیماری های گاسترواینتستینال

خلاصه:

اگرچه توانایی درونی شدن مایکوپلاسماها برای تکثیر درون بقایای سلول میزبان به طور متقاعدکننده ای نشان داده شده است، گزارشاتی از مایکوپلاسماهای مهاجم لزوم نگرش های جدید به پتانسیل استراتژی واگیر مایکوپلاسماها را ایجاب می کند. به چندین عامل برای ایفاء نقش در ایجاد بیماری های گاسترواینتستینال مشکوک هستند که شامل: فرآیندهای شیمیایی خارجی، عوامل وراثتی، شرایط پاتولوژیکی و عوامل عفونی گاسترواینتستینال.

این مقاله نقش مایکوپلاسماها را در پاتوژنز بیماری های گاسترواینتستینال توصیف می کند.

مقدمه:

مایکوپلاسماها کوچکترین و ساده ترین باکتری های خودتکثیرکننده هستند. این میکروارگانیسم ها فاقد دیواره سلولی سفت و محکم بوده و تنها با یک غشای ساده احاطه می شوند. فقدان دیواره سلولی وجه تمایز این میکروارگانیسم ها از باکتری های معمولی است و به همین سبب آنها را در یک طبقه بندی جداگانه به نام mollicutes قرار می دهند.

به دلیل ژنوم بسیار کوچک مایکوپلاسماها (580-1380kbp) ، این ارگانیسم ها فعالیت های متابولیکی محدودی برای نسخه برداری و ادامه حیات دارند. مطالعات ژنومی مقایسه ای بیان می کنند که ژنوم این ارگانیسم حاوی 2 سری از هر ژن بوده که مختصرترین ست ژنی برای عملکردهای سلولی است.

این میکروارگانیسم ها دارای مکانیسم های مولکولی هستند که باعث برانگیختن پاسخ ایمنی میزبان و انتقال بیماری و تکثیر در یک میزبان جدید می گردد. این مکانیسم ها شامل تقلید آنتی ژن های میزبان، زنده ماندن درون فاگوسیت ها و غیرفاگوسیت ها و همچنین زایش اندام های فنوتیپیک است. با اینکه مایکوپلاسماها عمدتاً جزء پارازیت های کامنسال انسانی هستند اما بعضی از گونه ها پاتوژن واقعی بوده و قادر به ایجاد طیف وسیعی از بیماری ها می باشند. مایکوپلاسماهایی که در مجاری بینی دهانی انسان حضور دارند شامل :  مایکوپلاسما اوراله، مایکوپلاسما سالیواریوم و مایکوپلاسما فائوسیوم می باشند که سبب ایجاد بخار آمونیاک شده که به بافت های ناحیه آسیب می رساند و مایکوپلاسما فرمانتانس که سایتوکاین های التهابی را از سلول های اپی تلیال و ماکروفاژها برمی انگیزد.اما سوال اصلی اینجاست که آسیبی که مایکوپلاسما به سلولهای میزبان می زند سبب چه حجمی از تظاهرات بالینی می شود؟ مایکوپلاسماها دارای نیازهای تغذیه ای پیچیده ای بوده و به سختی رشد   می کنند. با توجه به ژنوم اندکی که این میکروارگانیسم ها دارند سوال های بسیاری در ارتباط با نحوه آسیب رسانی آنها به سلولهای میزبان یوکاریوتیک وجود دارد.

حضور مایکوپلاسماها در گاستریت ها و تومورهای گاسترواینتستینال گزارش شده است. این گزارش ها درباره نقش اپیدمیولوژیکی مایکوپلاسماها در سرطان های دستگاه گوارش اخطار می دهند. البته گونه های شناسایی شده وابسته به خوک مثل مایکوپلاسما هیورینیس M. hyorhinis غیرقابل پیش بینی بودند.

تشابهات پاتوبیولوژیکی میان مایکوپلاسماها و هلیکوباکتر پیلوری همچنین سوالاتی در مورد دیگر عوامل تومورزا در ایجاد سرطان دستگاه گوارش در کشور کره ما را برآن داشت تا به دنبال اطلاعات بیشتر و تعقیب ردپای مایکوپلاسماها در گاستریت های مزمن بگردیم. هدف این مقاله فراهم آوری خلاصه ای جامع و به روز از نقش مایکوپلاسماها در پاتوژنز بیماری های گاسترواینتستینال است.

مکانیسم آسیب رسانی به سلولهای میزبان:

مایکوپلاسماهای بسیاری از حیوانات برای تکثیر و آلوده نمودن سلول میزبان بایستی به بافت های سلولی میزبان بچسبند. در این مایکوپلاسماها چسبندگی مهمترین فاکتور ویرولانس است و جهش های ژنتیکی که سبب تفاوت در چسبندگی شوند باعث غیربیماری زایی با تخفیف حدت می گردد. بهترین مطالعات روی سیستم چسبندگی روی مایکوپلاسما نیومونیا (که سبب پنومونی غیر تیپیک اولیه در انسان شده و در مجاری تنفسی ساکن است) و مایکوپلاسما جنیتالیوم (که در مجاری ادراری تناسلی کلونیزه می شود) صورت گرفته است. این ارگانیسم ها پلی مورفیسم تیپیک موجود در مایکوپلاسماها را با اشکال فیلامنتوس و قمقمه ای به خوبی نشان می دهند. چسبندگی سلولی این ارگانیسم ها به سلولهای اپیتلیوم تنفسی و ادراری تناسلی گام اولیه و ضروری برای تکثیر در بافت و مراحل بعدی پاتوژنز بیماری است.

این تئوری بر این مبناست که مایکوپلاسماها بر سطح اپیتلیوم متصل باقی می مانند اما با این وجود برخی مایکوپلاسماها مکانیسم های بازکننده ای دارند برای ورود به سلولهای میزبان که به صورت طبیعی پاتوژنیک نیستند. موقعیت داخل سلولی آنها مطلقاً گنجیدگی های داخل سلولی است که در این مکان از سیستم ایمنی محافظت شده و همچنین دور از عملکرد بسیاری از آنتی بیوتیک هاست.توانایی مایکوپلاسما نیومونیا (M. pneumoiae) که از مجاری اوروجنیتال یک بیمار مبتلا به سندروم نقص ایمنی اکتسابی (AIDS) جدا شده بود برای حمله و زنده ماندن در سلول های میزبان، مورد مطالعات بسیاری قرار گرفته است. این میکروارگانیسم فاکتورهای مهاجمی دارد و درون سیتووپلاسم و نواحی دور هسته ای جای می گزیند. بقیه مایکوپلاسماهایی که به عنوان پارازیت های سطح سلولی شناخته می شوند شامل:

مایکوپلاسما فرمنتانس، مایکوپلاسما نیومونیا، مایکوپلاسما جنیتالیوم و مایکوپلاسما گالی سپتیکوم که در شرایط محیطی خاصی قرار گرفته و درون سلول های غیرفاگوسیته جای می گیرند.

مطالعه با میکروسکوپ کونفوکال (رنگ آمیزی ایمنوفلورسنت) باکتری های درون رونده ای که در سطح سلول جای دارند نشان می دهد که که چگونه مایکوپلاسما پنترانس (M. penetrans) به درون سلولهای یوکاریوتیک نفوذ می کند.این متد غیرمخرب که دارای شفافیت بالاست به سلولهای آلوده میزبانی اجازه می دهد که پس از فیکس کردن مقاطع آنها ، علامت گذاری ایمنوفلورسنت شده و مقاطع آنها قابل مشاهده گردد.

تصویربرداری تکی از سلولهای آلوده Hela نشان می دهد که نفوذ و تهاجم هم به زمان و هم به دما وابسته است. در سلول های  Helaزمان 20 دقیقه پس از آلوده کردن را برای نفوذ نشان داده است. البته کشت دوگانه با M. penetrans زمان 2 ساعت پس از آلوده شدن را برای نفوذ نشان داده است.

آنالیز ژنومی مایکوپلاسماها توانایی بیوسنتز محدود این میکروارگانیسم ها را آشکار ساخته است. این طور به نظر می رسد که مایکوپلاسماها تقریباً همه ژن هایی که بیوسنتز آمینواسیدها را کد می کنند را ازدست داده اند همچنین اسیدهای چرب، کوفاکتورها و ویتامین ها. بنابراین به محیط میزبانی برای فراهم آوردن طیف بیوشیمیایی از مواد لازم برای بیوسنتز ماکرومولکول ها وابسته هستند. رقابت برای کسب این مواد بیوسنتتیک بوسیله مایکوپلاسماها ممکن است سبب اختلال در عملکرد سلول میزبان و سپس درهم گسیختن تمامیت سلولی آن شود.گونه های غیرمخمر مایکوپلاسما از مسیر آرژیناز دی هیدرولاز برای ساخت ATP استفاده می کنند و سریعاً ذخایر آرژینین میزبان را به مصرف رسانده که این امر ساخت پروتئین های میزبانی را تحت تاثیر قرار می دهد. استفاده بیش  از حد مایکوپلاسماها از ذخایر آرژینین سبب القای انحرافات کروموزومی در سلول های میزبان می شود که بیشتر شامل شکستگی کروموزوم، جابه جا شدگی های متعدد، کاهش تعداد کروموزوم ها و ظهور کروموزوم های جدید یا اضافه در سلول می گردد.

به دلیل اینکه هیستون ها غنی از آرژینین هستند پیشنهاد شده است مصرف آرژینین بوسیله مایکوپلاسماها سنتز هیستون ها را تحت تاثیر قرار می دهد و همین سبب آسیب کروموزومی می شود.

آلودگی به M. frementans در آستروسیت های رت سبب کاهش کولین محیطی شده و آپوپتوزیس (مرگ سلولی) را القا می نماید. چون کولین یکی از عناصر ضروری تغذیه ای است که باعث تمامیت سلولی و ساختاری می شود . همچنین کاهش کولین محیطی انتقال پیام عصبی را در غشای سلول های عصبی مختل می نماید. این ماده منبع غنی گروه های متیلی در مواد غذایی است و به طور مستقیم نئوترنسماسیون کولینرژیک، انتقال سیگنال در عرض غشا ، نقل و انتقال چربی ها و در نهایت متابولیسم را تحت تاثیر قرار می دهد.

اتصال مایکوپلاسماها بر سطح سلول های میزبان ممکن است باعث تداخل در عملکرد گیرنده ای غشایی و مکانیسم انتقال اصلاح شده غشای سلول میزبان گردد.

مایکوپلاسما هیپونیومونیا سبب اختلال در کانال های پتاسیمی سلول های مژگانی اپیتلیال برونش ها شده که منجر به توقف حرکت های مژک ها می شود.

غشای سلول میزبان همچنین از مواد سمی حاصل از چسبیدن مایکوپلاسماها آسیب می بیند، تولید متابولیت های سیتوتوکسیک و همچنین فعالیت آنزیم های تخریب کننده سلول (سیتولیتیک) توسط مایکوپلاسما در حین چسبیدن به غشا رخ می دهد.

آسیب اکسیداتیو به غشای سلول میزبان بوسیله رادیکال های پروکسید و سوپراکسید که از مایکوپلاسماهای اتصال یافته دفع می شود در آزمایشگاه به اثبات رسیده است.

تماس مستقیم مایکوپلاسما با غشای سلول میزبان همچنین منجر به هیدرولیز فسفولیپیدهای غشایی شده که این فرآیند بوسیله فسفولیپازهای قدرتمند چسبنده به سلول گونه های مایکوپلاسما کاتالیز می شود.

این فرآیند می تواند باعث راه اندازی سیگنال های آبشاری خاص و آزاد شدن لیزوفسفولیپیدهای لیزکننده سلول شده که تمامیت غشای سلول میزبان را از بین می برد. در خلال روند چسبیدن اجزای مایکوپلاسما وارد سلول میزبان می شوند و عملکرد های طبیعی داخل سلولی را تحت تاثیر قرار می دهند.

یک صف کامل از آنزیم های هیدرولیتیک در مایکوپلاسماها شناسایی شده اند که اغلب آنها را نوکلئازهای مایکوپلاسمایی نامگذاری نموده اند. این نوکلئازهای مایکوپلاسمایی سبب ازهم گسیختن رشته های DNA میزبان می شوند.

اخیراً نشان داده شده که M. frementans حاوی یک فسفوپروتئین فسفاتاز قوی است. فسفوریلاسیون اجزای سلولی با راه اندازی آبشاری از سرین- ترئونین و تیروزین پروتئین کیناز ها و فسفاتاز ها اصلی ترین اجزا در پاسخ سلول یوکاریوتیک به محرک های خارجی محسوب می شود. ورود فسفوپروتئین فسفاتاز به داخل سلول های یوکاریوتیک در خلال چسبیدن به سلول سبب تداخل در فرآیند آبشاری انتقال سیگنال در سلول میزبان می شود.

علاو بر ورود اجزای سلولی مایکوپلاسمایی به داخل سلول میزبان، غشای سلولی مایکوپلاسما نیز با غشای سلولی یوکاریوتیک ادغام می شود، که این امر می تواند سبب تداخل در شناخت سایت های رسپتوری سلول شود و به همان میزان سبب فراخوانی سیتوکین ها و تداخل در نقل و انتقالات سلولی بین سلول های همجوار در بافت های آلوده می گردد.

ردیابی حضور مایکوپلاسماها در بیوپسی های گاسترواینتستینال:

مایکوپلاسماهای روده ای چه در روده باریک یا کولون، در رت(RAT)یافت شده است. همچنین درسگ ها، اسب ها، خوک ها، گاو، پریماتها و انسان. با این حال فقط گونه های سگ ها ارتباط با کولیت دارند، علاوه برآن بسیاری از مطالعات صورت گرفته در این زمینه قدیمی بوده یا جامع و دقیق نیستند ویا با تکنیکهای جدید آزمایشگاهی قابل تکرار نیستند.

دو مطالعه در انسان ها در کیس هایی که به بیماری کرون مبتلا نبوده اند حضور مایکوپلاسماها را در رکتوم و کانال مقعدی شناسایی کرده اند.

بیماری کرون (Crohn's dise